(다음글 읽기:NK세포가 암세포를 공격하는 기전 2/3)
#1_ 들어가는 말
NK세포는 《첨생법》 관련하여 가장 의미있는 부분이기 때문에 다른 치료제들 보다도 NK세포 중심으로 논의하는 것이 유의미하다고 판단을 합니다.
* 첨생법은 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률의 약자입니다.
첨생법의 영향을 받아 내수 시장에서 많은 매출과 수익을 누릴 수 있는 것도 있겠지만,
그것보다 글로벌 시장에서 NK세포의 가치를 통해서 분석해 보려고 합니다.
세계 선진 각국에서는 NK세포 관련하여 치료제 개발을 진행하고 있습니다.
그러나 그 기술 수준이 높은 것은 아닙니다. 기술 격차도 있고, 기술 진행 사항의 차이도 있습니다.
첨생법을 통해서 아무리 수혜를 받는다고 하더라도 국내에서만 의미가 있다면 무슨 소용이 있겠습니까?
결국 글로벌 경쟁력이 있어야지 이 치료제가 가치가 있을 것입니다.
이번 블로그를 통해서 NK세포치료제 어떤 것이며, NK세포의 의미를 파악하는 것이 필요할 것 같으며,
현재 글로벌 시장에서는 어떤 형태로 기술개발 및 이전이 이루어 지고 있는데 우리 나라에서는 어떻게 진행되고 있는지 비교해 보는 것도 유의미하다고 판단을 합니다.
NK세포와 대식세포(아래 그림에서는 Effector cell로 표시)는 암세포(아래 그램에서는 Target 로 표시)와 결합하여 암세포를 공격합니다. (ADCP, ADCC, CDC, Apoptosis)
NK세포와 암세포간의 결합하는 방식은 여러 가지 입니다
ADCP : 항체 의존적 세포 포식 - 대식세포(macrophage)가 항체의 도움을 받아서 암세포와 결합하여 포식작용으로 공격함
ADCC : 항체 의존적 세포 독성 - NK세포(자연살해세포)가 항체의 도움을 받어서 암세포와 결합하여 독성물질 분비하여 공격함
CDCC : 보체 의존적 세포 독성 - 보체(complement)가 항체의 도움을 받아서 암세포와 결합하여 독성물질 분비하여 공격함
Apoptosis: 프로그램된 세포죽음 -
Schematic of NK cell functions. a In normal cells, MHC class I molecules can engage inhibitory receptors on NK cells that can outnumber and override activating receptors, preventing NK-mediated cytotoxicity. b In malignant cells, downregulation of MHC class I molecules can result in the absence of NK inhibitor receptor engagement, resulting in NK-mediated cytotoxicity. c In cases where tumor cells retain expression of MHC class I molecules, NK cytotoxicity can still be induced through the upregulation of stress-induced activation ligands that can bind activation receptors on NK cells. d In instances when target cells are opsonized by antibodies, NK cells can exhibit ADCC by detecting antibodies on the target cell through the low-affinity Fcγ CD16 receptor. The outcome of the NK cell response is determined by the amount of activating versus inhibitory receptors on the NK cell surface
#2_ NK세포 작용 기전
NK세포가 각광을 받는 이유는 NK세포의 작용 기전이 다채롭기 때문입니다.
암세포를 공격하는 기전을 설명하겠습니다.
① 활성화-비활성화 수용체 기전을 통한 암세포 공격
NK세포 표면에서는 NK세포를 활성화하는 수용체(activating receptor)와 비활성화하는 수용체(inhibitory recepter)가 있습니다.
NK세포는 암세포만 공격을 하고, 정상 세포는 공격을 하면 않됩니다. MHC는 정상 세포를 나타내는 비표시 입니다. '주요 조직적합성 복합체(Major Histocompatability Complex) '라고 합니다.
NK세포가 암세포를 공격하려면 활성화 수용체가 활성화됩니다. 암세포 표면에 있는 activating lignd(=stress ligand)와 결합하여 공격을 하는 것입니다.
NK세포가 가 정상 세포를 만나면, 활성화 수용체가 잦아들고 비활성화수용체(inhibitory recepter)가 활성화됩니다.
활성 수용체는 악셀레이터이고, 비활성 수용체는 브레이크라고 생각하면 편리할 것 같네요 ~
② ADCC 활성화 기전을 통한 암세포 공격
ADCC(Antibody-dependent Celluar Cytoxicity)는 항체 의존적 세포독성을 의미합니다.
NK세포 표면에는 활성화 수용체, 비활성화 수용체 뿐만 아니라 CD16 수용체도 있습니다.
CD16 수용체가 몸 안에 있는 항체(antibody)와 결합하여 암세포에 있는 암 항원과 결합을 하게 되면 암세포를 공격할 수 있는 것입니다.
위 열거한 두 기전 모두 NK세포가 암세포와 결합을 하여야 공격을 할 수 있습니다.
일단 결합을 하게 되면 NK세포안의 독성 물질이 분비됩니다.
이 독성물질 퍼포린(perforin), 그랜자임 B(Granzyme B) 을 통해서 암세포를 공격하게 됩니다.
Neutrophil : 호중구
NK cell: NK 세포
FcR : Fc Receptor (NK세포 표면에 있는 항체Ab가 붙는 수용체 )
Perforin, Granzyme B: NK세포가 분비하는 독성물질로 Target cell을 공격함
Marcophage: 큰 포식세포
Eosiophil: 호산구
Target cell: 표적 세포 (암세포, 바이러스 세균)
Ab : Antibody (항체)
Ag : Antigen (항원)
③ 사이토카인 활성화 기전을 통한 암세포 공격
사이토카인(cytokines)은 우리 몸의 면역을 활성화 시키는 신호전단물질 입니다.
NK세포는 자체적인 활성화 기전 뿐만아니라
사이토카인(cytokines) 이라는 신호전달물질을 불러서 다른 적용면역시스템(adaptive immune system; T림프구,B림프구)을 활성화시키기도 합니다
#3_ NK세포의 다양한 원천
- A : 자가NK세포 또는 건강한 공여자로 부터 받은 동종NK세포를 얻을 수 있다
- B : 유도만능줄기세포(iPCS)를 통해서 NK세포를 얻을 수 있다, NK세포주
- C : NK-92세포주를 통해서 NK세포를 얻을 수 있다
- D : 세포독성 물질(사이토카인)을 유도하여 면역기억 유사 NK세포를 얻을 수 있다
- E : 적응 NK세포
- F : CAR(키메라 항원 수용체)T세포를 이용한 임상실험에서 여러 가지 난점이 있다. NK세포 단독 요법으로는 유의미한 임상결과를 얻지 못하기 때문에 CAR(키메라 항원 수용체 )NK세포를 얻어서 임상실험을 한다.
NK세포는 다양한 원천을 통해서 얻을 수 있습니다.
첫번째, 자가NK세포(Autologous NK cells) 입니다.
두번째, 동종NK세포(Allogenic NK cells) 입니다. 건강한 공여자로부터 받은 NK세포를 의미합니다.
우리 나라 대부분의 회사는 자가NK세포(Autologous NK cells)를 기반으로 실험을 하고 있고, 일본 원정을 통해 시술을 하고 있습니다.
그러나 글로벌 회사는 자가NK세포 이든 동종NK세포이든 이들을 기반으로 임상 실험을 하고 있지 않습니다.
그 이유는, 자가NK세포 이든 동종NK세포이든 단독요법으로 임상 실험을 수 십년간 했는데 유의미한 결과를 얻지 못했기 때문입니다.
NK세포에 대한 임상 실험은 최근이 아닙니다. 벌써 10년 이상 실험을 하였습니다.
다수의 임상실험에서 유의미한 결과를 도출해 내지 못했기 때문에 자가 혹은 동종 NK세포로 임상 실험을 하지 않고 있습니다.
NK세포 역시 세포주(cell line)가 있습니다.
자가NK세포 나 동종NK세포는 옷으로 비유하자면, 맞춤옷 입니다. 그래서 확장성, 즉 대량 생산을 통한 상업화에 있어서 한계가 있습니다.무엇보다도 가격이 매우 비싸다는 것이 상업화의 걸림돌입니다.
이런 한계를 극복하기 위해서 NK세포치료를 위한 세포주 NK-92 cells(NK-92 세포주 라고 칭함)를 FDA에서 공식 승인하였습니다. 다른 세포주들은 FDA에서 공식적인 승인을 받지 못한 NK세포주입니다.
NK-92 cells 세포주는 난퀘스트(NantKwest)라고 하는 글로벌 제약회사가 만든 것입니다.
| NK-92세포주는 1994년 비호지킨 림프종을 앓고 있는 50세 남성 환자의 혈액에서 분리되었으며, CD56+, CD+2, CD57+, CD3- 표현형을 가지고 있습니다. NK-92세포주의 배양에는 재조함 IL-2가 필수적이다. 다수의 활성 수용체를 발현하고 있으며, 퍼로린(Perforin), 그랜자임(Granzyme)과 같은 세포독성에 관련된 분자들도 높게 발현하고 있다 |
NK세포를 얻는 여러 가지 원천 중에서 자가에 의한 NK세포 획득(autologous NK cells) 과 건강한 공여자를 통한 NK세포 획득(동종NK세포, allogenetic NK cells)는 여기에서 논의하지 않기로 하겠습니다. 그 이유는 수 십년 동안 많은 실험을 하였음에도 불구하고 단독요법으로서 유의미한 임상 결과를 얻지 못했기 때문입니다.
글로벌에서는 연구에 집중하는 것은 다음 세가지 정도 입니다.
1) NK-92 세포주 기반의 임상실험
2) 유도만능줄기세포를 통한 NK세포기반의 임상 실험
3) CAR-NK세포 기반의 임상실험
글로벌 시장의 특성과 흐름을 분석한다는 측면에서 위의 3가지 임상 실험에 집중하여 보겠습니다.
#4_ NK-92 세포주 + 단클론항체
먼저, NK-92세포주와 단클론항체(monoclonal antibody)와의 병행요법을 설명하겠습니다.
NK세포 작용기전중에서 NK세포 표면에 있는 CD16수용체가 있습니다. CD16수용체는 NK세포를 활성화를 시킵니다.
CD16수용체가 항체와 만나서 NK세포가 암세포와 결합할 수 있도록 징검다리 역할을 하는 것입니다. 이 기전은 이미 말씀드린 것입니다.
| NK-92 세포주 표면 (파란색, 왼쪽) | 암 세포 표면 (흑색, 오른쪽) |
| CD16 : NK세포를 활성화하는 수용체 (3봉우리 모양) | Target A : 부착 부위 ; NK세포의 CD16수용체가 단클론항체(회색Y모양)를 징검다리삼아서 암세포의 표면에 부착되는 부위 |
| Monoclonal Antibody : 단클론항체 ; 이것을 징검다리 삼아서 NK세포가 암세포와 결합을 할 수 있게 해준다 |
Target B : 부착 부위 ; NK세포의 CAR(키메라 항체 수용체)를 통해서암세포의 표면에 부착되는 부위 |
| Cytolytic Granules(Perforin and Granzymes):세포용해입자 ; NK세포가 암세포와 일단 결합을 하면 암세포를 공격하기 위해 용해 물질(퍼포린, 그랜자임)을 분비한다 |
|
| Innate Receptors (선천 수용체) | |
| Cytokines(사이토카인) :면역을 활성화 시키는 신호전단물질 | |
| CAR (Chimeric Antibody Receptor) :키메라 항체 수용체 - NK세포 단독 요법으로는 유의미한 임상결과를 얻지 못하기 때문에 CAR(키메라 항원 수용체 )가 NK세포 표면에 부착하여 수용체 역할을 하도록 하여 암세포와 결합이 가능케 하는 접합 부위(수용체)이다 |
이 병행 방법(NK92세포주와 단클론항체)을 적용하기 위해서 검증된 단클론항체가 어떤 것이 있는지 알아보겠습니다.
단클론항체는 NK세포가 암세포와 결합할 수 있도록 하는 징검다리 역할을 합니다.
일반 NK세포가 암세포와 결합을 하면 NK세포 내부에서 독성물질(퍼로린, 그랜자임)을 분비하여 암세포를 공격할 수 있습니다.
| CARS in a Bottle | ||
| HER2 | CD20 | EGFR |
 허셉틴(Herceptin) |
 리툭산(Rituxan) |
 얼비툭스(Erbitux) |
| HER2 양성 유방암 환자 혹은 전이성 위암 환자에게 널리 사용되는 약물 |
비세포 표면에 CD20이 발현되 있는 백혈병 혹은 림프종 환자를 대상으로 투여하는 약물 | EGFR유전자 변이가 있는 환자를 대상으로 투여하는 약물 주로 대장암 환자에 사용됨 |
NantKwest 임상시험 현황 (계속)
'97_줄기세포치료 및 면역 치료' 카테고리의 다른 글
| NK세포가 암세포를 공격하는 기전 3/3 (0) | 2021.08.15 |
|---|---|
| NK세포가 암세포를 공격하는 기전 2/3 (0) | 2021.08.15 |
| 줄기세포치료제 동향 및 전망 (0) | 2021.08.14 |
| 줄기세포 정의 (0) | 2021.08.14 |
| Stem Cell Technology™ 투자 방향 (0) | 2021.08.14 |
