(2) NK cell, T cell, CAR-NK ; 어떤 관련이 있나?

#2_ 《CAR-NK세포치료제》를 개발하는 것은 글로벌 경쟁력을 위해 반드시 필요한 것이다

출처: 가신길TV https://youtu.be/yqVPrCXVoUQ

 

CAR-NK는 유전적으로 변형된 자연살해(natural killer, NK)세포를 이용해 기성품(off-the-shelf)같이 미리 제작해 보관된 치료제를 사용하는 방식이다.

 

NK세포는 몸의 면역계에서 방어 1선을 담당하고 있는 세포로 종양 세포나 바이러스 감염 세포 등 비정상세포를 즉각적으로 인식해 제거한다.

T-세포와 비교할 때 분열능력이 약해 CRS 위험이 상대적으로 낮다.

 

환자 자신의 유전적으로 변형된 T-세포를 이용해 수 주간의 제조 공정을 필요로 하는 CAR-T 세포치료제와 차별된다. 

 

ㅇ 면역세포의 출발점은 모두 아시는 것처럼 NK세포(자연살해세포), T세포 입니다.

 

#1_ NK세포

ㅇ NK세포 단독으로 임상시험은 4가지 (자가, 동종, 세포주, 유도만능줄기세포) 방식이 있습니다.

    유도만능줄기세포(iPSC)는 아직 보편적 방법이 아니라서 제외시켰습니다.

    - 자가(autologeous) : 본인의 NK세포입니다 (Autologeous NK cell)

    - 동종(allogenic): 건강한 공여자로부터 받은 NK세포입니다 (Allogenic NK cell)

    - 세포주: 동종을 뛰어넘어 완전히 기성품의 형태로 만든 NK세포입니다. (Cell lines NK cell)

우리 나라 회사는 대부분 자가NK세포를 기반으로 연구 및 임상시험을 하고 있으며,

환자에게 투여하는 대부분이 자가NK세포라고 생각해도 될 것 같습니다.

 

지난 번에도 말씀드린 바와 같이 자가NK세포를 기반으로 이든, 동종NK세포를 기반으로 이든, 세포주 NK세포를 기반으로 하든간에 단독요법 임상시험은 유의미한 결과가 없습니다. 최근 10년간의 NK세포연구 논문을 보았을 때  유의미한 반응률이 단 한 번도 없었습니다. CR(완전반응률)이 제로였습니다.

(확인: Table 2 Clinical outcome of NK immunotherapy)

 

 

NK세포가 면역세포로서 의미가 있지만, 단독으로 항암요법치료에 의미를 주지 못했기 때문에 많은 회사들이 다른 전략을 찾게 되었던 것입니다.

 

#2_ T세포

ㅇ T세포에 대해 말씀 드리겠습니다.

 

T세포도 NK세포와 마찬가지로 중요한 면역세포의 역할을 하고 있습니다.

글로벌 회사들이 T세포 관련 치료제를 개발했는데, 아직까지 시장에서 판매되는 것이 제대로 없는 것으로 짐작하건데, 유의미한 결과가 도출되지 못한 것같습니다.

우리 나라의 여러 회사들은 T세포 관련 치료제를 개발하고 있습니다.

 

한국 MSD 신현우 상무는, T세포와 관련해서는 2년 전 부터 많은 정보가 나왔다. T세포와 관련한 학회는 회사 관계자가 더 이상 참석하지 않을 정도...이런 것 보다는 종양미세환경, 암대사, NK세포, 신생항원 등에 관심을 가져야 한다" 라고 말을 했다.

 (주석: * 여기 '암대사' 는 4세대 대사 항암제를 언급한 듯 합니다.즉 암세포를 굶겨 죽이는 원리를 말합니다)

 

 

어찌되었든지 간에, T세포 기반의 치료제 개발은 답보상태입니다.

분명한 것은 글로벌 회사들의 경우 단독요법 T세포 기반의 치료제 연구는 없습니다.

 

T세포의 난제가 있기 때문에 CAR-T세포로 난제를 극복하여 대안을 만든 것입니다.

 

T세포의 탁월한 공격력 vs 항원 인식능력 없음

T세포는 NK세포에 비하여 공격력은 좋습니다. 그러나 T세포 자체적으로 레이다가 없습니다. 암세포를 감시할 수 있는 레이더가 없습니다. 직접적으로 T세포는 암을 색출할 수 있는 능력이 없습니다. 즉 항원을 인식할 수가 없습니다. 누가하느냐? TCR수용체에 의해서만 암세포를 감지할 수 있습니다.

그러면 TCR수용체는 자유롭게 이동하면서 독자적으로 암세포를 색출할 수 있느냐? 그렇지 못합니다.

항원제시세포(대식세포, 수지상세포)의 도움을 받아 MHC class II에 의해서만 암세포를 인식할 수 있습니다. T세포가 암세포 인식능력이 없기 때문에 암세포와 결합할 수 없는 한계가 있는 것입니다. 그래서 공격력이 좋아도 만나지 못하니까 공격할 수가 없는 것입니다. 기량이 좋은 축구 선수가 축구공을 받아서 공격을 해야 하는데, 축구공을 받지 못하는 경우라고 할 수있습니다. 

 

그래서 우수한 공격력을 갖고 있는 T세포에게 암세포를 인식할 수 있도록 레이다를 인공적으로 만들어서 달아 주었습니다. 이 레이다 이름을 CAR(키메라 항원 수용체)를 탑재한 것입니다. 그래서 'CAR-T세포' 라고 명칭을 정했습니다.

CAR-T세포치료제의 대표적인 것이 킴리아, 예스카다 입니다.

 

노바티스(Norvatis)의 킴리아(Kymriah)	카이트 파마(Kite pharma)의 예스카다(Escarda)
불응성·재발성 B세포 전구체 급성 림프구성 백혈병 (자가T세포 기반)	치료불응성, 재발성 거대 B세포림프종 치료제 (자가T세포 기반)
2017-8월 FDA 승인	2017-10월 FDA 승인
80% 완치율	40% 완치율

 

최근 몇 년 사이 CAR-T 치료제가 차세대 면역항암제로 평가받으면서 국내·외 제약사들로부터 큰 관심을 받고 있다. 해외에서는 이미 상용화된 제품이 나오고 있으나, 국내에서는 인프라와 기술 등이 부족해 개발이 늦어지고 있다는 지적이 나온다

 

CAR-T치료제의 특징과 한계

1) 혈액암에서는 특출한 효과가 있지만, 

    고형암(slolid cancer)에서는 유의미한 결과를 도출해 내지 못했습니다.

2) 심각한 부작용이 생겼다는 것입니다.

    - 중증 사이토카인증후군(severe CRS; severe Cytokines Releasing Syndrome)

    - 신경독성(neurotoxicity)

3) 자가(Autologous)세포 기반에 의한 제조과정의 복잡, 제조 기간이 오래 걸림

 

이런 3가지의 한계로 인해서 개선점을 찾을 필요가 있었습니다.

시판 단계부터 이런 한계는 인지하고 있었으며, 이를 개선하는 것은 매우 중요하였습니다.

 

우리 나라에서는 헬릭스미스, 앱클론, 유틸렉스, 제넥신에서 위에 열거한 3가지 문제점을 개선하기 위해 연구를 하고 있습니다. 임상시험에 진입하지 못한 것으로 알고 있으며, 실험실 연구 단계인 듯 합니다.

동종(Allogenic)T세포 기반의 치료제는 시장에서 대량 생산체제로 인해 매출 발생은 높일 수 있지마느 '면역거부반응'의 문제를 해결해야 합니다. 아무래도 내 몸과 다른 이질적인 것이 내 몸에 들어오면 우리 몸에서  면역거부반응을 일으킬 수 있습니다.

 

기존 방식에서는 면역억제제 약물을 조절할 수 있다면, 지금 글로벌 회사는 약물로 하지 않고 유전자편집기술(유전자가위기술)을 동원해서 사전에 '면역거부반응'이 일어나지 않도록 유전자를 잘라내는 작업을 합니다.

당연히 유전자편집기술을 보유한 회사와의 협업이 중요하게 됩니다.

제넥신의 경우 유전자편집기술을 보유한 툴젠과 협업을 하고 있습니다.

팍스넷뉴스 김새미 기자       입력: 2020.12.14 10:29 출처: https://paxnetnews.com/articles/68498 

 

#3_ CAR NK세포

CAR(키메라 항원 수용체) 기술은 T세포의 난제를 해결하기 위해 개발된 기술입니다.

이 기술이 NK세포에 적용된 것입니다.

왜냐하면, CAR-T세포의 부작용(severe CRS 중증 사이토카인 분비증후군, neurotoxicity 세포독성)을 찾고 있는 중입니다.

NK세포는 T세포보다 공격력은 떨어져서 유효성 측면에서 극대화할 수 있는 방법으로 CAR 가 도입되게 됩니다.

 

병행요법에 의한 유효성 증대노력에는 한계가 있는 듯

물론 NK세포 유효성을 증대하기 위해 다른 항암제와 함께 병행요법을 하고 있는 것입니다.

예를들면, (주)엔케이맥스는 자가NK세포와 면역관문억제제 키트루다를 사용하여 비소세포폐암을 적응증으로 유횽성 임상시험을 하고 있습니다.

또한 (주)녹십자랩셀은 셀트리온의 혈액암 치료제 트룩시마(바이오의약품 복제약)와 병행요법을 하고 있습니다.

 

CAR-NK세포는 CAR-T세포보다 장점이 있습니다

NK세포를 어디서 얻느냐가 중요합니다.

세포주(기성제품) 혹은 유도만능줄기세포에서 NK세포를 얻어서 유전자편집기술을 적용하여 CAR-NK 세포를 만듭니다.

 

CAR-NK세포의 장점은 다음과 같습니다.

첫째 CAR-T 세포와 달리 CAR-NK세포는 자연 수용체를 통해 종양세포를 인식하고 표적화하는 고유 능력을 유지하므로 CAR-NK표적 요법이 사용 되면 종양 세포가 살상 범위에서 벗어날 가능성이 적습니다.

 

둘째 CAR-NK 세포는 면역 거부 반응이 적습니다. 그 결과 기존의 CAR-T 치료의 사이토카인 증후군(CRS) 발현이 적게 나타나 안전성에 좀더 집중되었습니다. 

 

마지막으로 NK세포는 엄격한 HLA매칭을 요구하지 않으며, CAR-T 세포 면역 요법의 중요한 위험 요소인 이식 후 숙주 질환을 일으킬 가능성이 적습니다

 

CAR-T 이후 기대되는 CAR-NK 면역세포 치료

면역요법은 암 치료에 혁명을 가져왔습니다. 면역 암 치료는 그 치료 원리에 따라 몇가지로 구분할 수 있는데, 니볼루맙, 이필리무밥과 같은 면역 관문 억제제가 있으며, 근래에 획기적인 기술로 알려진 세포면역 요법입니다. 이 치료법은 키메라 항원 수용체인 CAR-T 요법으로 활발히 연구 진행중에 있으며, 2017년 미국 식품 의약국(FDA)을 통해 승인받은 백혈병과 림프종을 대상으로 하는 예스카타와 킴리아(CD19 표적)가 그 예입니다. CAR-T 요법은 고형암을 치료 하기 위해서는 아직 연구가 더 진행 되어야 합니다. 그래서 과학자들은 암을 치료 하기 위해 다른 세포 면역요법을 연구 하기 시작 했고 NK세포 요법은 가장 유력한 치료 기술 중에 하나로 부상 했습니다. 최근 미국 MD앤더슨 암센터의 1단계/LLA실험 결과 CD19 표적 키메라 항원 수용체와 자연 세포 치료제를 결합한 CAR-NK가 임상 반응에 성공했다고 발표 했습니다. 항암제에 내성이 생긴 환자 중 NHK와 CLL 환자들에게 큰 거부 반응 없이 치료에 성공 했습니다. CAR-NK세포 연구수준 영국 의학저널에 발표된 결과에 따르면, 이 연구에 참여한 11명 환자 중 8명(73%)이 치료에 반응 하였고, 그중 7명은 완전 관해를 보였으며, 13.8개월 추적 검사 결과 더 이상 암의 진행은 발견 되지 않았고 신경독소 반응도 미미했다고 발표 했습니다. CD19 CAR-NK 세포 치료에 대한 반응은 주입 후 1개월 이내에 반응이 가장 활발했으며, 주입 후 1년 이내에 이들 세포의 지속성이 여전히 확인 되었습니다. 줄기세포이식 및 세포 치료 학 교수인 Katy Rezvani는 “모든 동질성 제대혈로 인한 CAR-NK세포의 잠재력을 연구 하기 위해 임상 실험 결과에 고무되어 있다”고 발표 했습니다. MD앤더슨 암센터에서는 NK세포가 기증된 탯줄 혈액으로부터 원하는 암종별 표적을 할 수 있는 CAR을 표현 하도록 유전적으로 설계되었고, 또한 CAR-NK세포는 세포의 증식과 생존을 강화 하기 위해 고안된 면역신호 분자인 IL-15를 장착 한다고 발표 했습니다. 본 연구에서 CAR-NK세포는 모두 동질성을 갖는데 이는 세포들이 환자와 관련 없는 건강한 기증자에게서 채취된 것을 의미 합니다. 따라서 CAR-NK 세포는 즉시 사용 할 수 있도록 미리 제조 하고 보관 할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 이와 대조적으로 현재 개발된 CAR-T 세포 치료는 환자 자신의 유전자에 대한 유전적 조작된 T 세포를 생산 배양해서 주입 하는 치료 입니다. CAR-NK 대량 세포 배양법을 개발하여 실용화를 위한 기반을 확보하였으며,(Duck Cho and Dario Campana 2009) 이는 CAR-T가 여전히 고가의 치료임을 고려할 때 매우 기대되는 치료제라고 할 수 있습니다.

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