(논문)세포치료제의허가 및 임상현황

김종원 _ 식품의약품안전청 바이오생약국 첨단제제과, 2010년

ㅇ 세포치료제란 ?
살아있는 자가, 동종, 이종세포를 체외에서 배양·증식하거나 선별하는 등
물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품을 말한다.

다만, 의료기관 내에서 의사가 자가 또는 동종세포를 당해 수술이나 처치 과정에서
안전성에 문제가 없는 최소한의 조작(생물학적 특성 이 유지되는 범위 내에서의 단순분리, 세척, 냉동, 해동 등)만 을 하는 경우는 제외한다.

ㅇ 줄기세포치료제란?
골수, 제대혈, 지방 등 유래의 중간엽줄 기세포로서, 세포치료제의 정의가 동일하게 적용되고 있다.

세포치료와 세포치료제를 혼용하여 사용하는 경우가 많이 있는데, 골수이식, 조혈모세포이식, 제대혈이식, 지방줄기세 포이식 등은 의료법에 따라 의사의 치료 영역에 포함되며, 골수줄기세포, 제대혈세포, 지방줄기세포 등을 체외에서 배양·증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법 으로 조작하여 제조하는 경우에 한하여 세포치료제로 관리 하고 있으며, 미국, 유럽, 일본 등 제약선진국 모두에서 동일 하게 관리하고 있다.

세포치료제 범주에서 제외된 지방줄기세포 중에서 회사의 주도로 GMP에서 제조하여,
제조품질관리기준이 적합한기준 및 시험자료를 첨부하여 신청하는, “피하지방결손부위의 개선”을 목적으로 지방세포를 최소한의 조작으로 제조한 자가유래세포치료제의 경우에는 의약품으로 품목허가 하고 있으며, 비임상시험자료와 임상시험자료는 면제를 하고 있다.

언론 또는 전문가의 인터뷰를 통해서, 줄기세포치료제라 고 일반적으로 부르지만, 현재까지 약사법에서는 줄기세포 치료제에 대한 정확한 정의가 제시되지 않고 있다. 즉, 성체 줄기세포를 출발물질로 하여 완전히 분화된 연골세포 또는 지방줄기세포 또는 피부줄기세포로부터 완전 또는 중간정도 분화된 지방 또는 피부세포를 “줄기세포치료제”라고 부르기 도 하는데, 정확한 의미에서는“성체줄기세포유래 완전히 분화된 연골세포”또는“지방줄기세포유래 중간정도 분화된 지방세포”가 타당한 것으로 보인다. 또한 배아줄기세포로부터 완전히 분화시킨 상피세포치료제를“배아줄기세포치료제” 로 언론에서 보도되고 있지만, 정확한 의미에서는“배아줄기 세포유래 완전히 분화된 동종 상피세포치료제”라고 부르는 것이 타당하다고 생각되어진다.

미국은 1993년부터 의약품으로 관리하기 시작하였으며, 유럽연합, 일본도 동일하게 관리하고 있다. 후발주자인 우리나라는 2002년부터 국제적으로 조화된 기준인 세포치료제 로 관리하고 있다. 특히, 유럽연합에서는 세포치료제, 유전 자치료제, 조직공학제제를 첨단생물의약품(Advanced Therapy Medicinal Product) 분류하여 2008년부터 유럽연 합차원에서 관리하고 있으며, 유럽연합 전체의 품목허가를 받을 수 있게 되었다.
2010년 6월 현재 주요국의 허가현황 및 국내 허가현황은 다음과 같다.
미국의 경우에는 피부, 연골, 면역세포치료제 등 총 8건이 허가되어있다. 세포치료제(의약품)로서 2건, 조직공학제제 (의료기기)로서 6건이 허가되어있다. 세포치료제는 FDA CBER(바이오의약품국), 조직공학제제는 FDA CDRH(의료
기기국)에서 허가하였으며, 현재에는 모두 FDA CBER(바이 오의약품국)에서 세포치료제로서 관리하고 있다.
유럽연합에서 전체 허가(Centralized Approval)된 세포치 료제는 유럽허가기관인 EMEA(유럽의약품청)에서 2009년 에 허가된 자가 연골세포치료제이며, 첨단생물의약품 (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP, 세포치 료제·유전자치료제·조직공학제제를 통칭)으로서 허가받 았으며, 첨단생물의약품 규정 전인 2008년 이전에는 유럽 각 국가별 상이한 허가체계(의료기기, 의약품 등)에 따라 다 양한 품목이 시판되어왔다.
일본에서는 의약품의료기기심사기구인 PMDA 생물계심 사부에서 의료용품(의료기기의 일종)으로 심사된 피부화상

치료 목적의 자가배양표피세포치료제가 1건 품목허가 되어 있다.
국내에서는 연골세포, 피부세포, 면역세포, 뼈세포, 지방세 포치료제등 다양한 14품목이 허가되어 있다. 적응증은 무릎 연골결손치료, 피부화상치료, 항암 면역세포치료제 등이다.
세포치료제는 세포의 기원에 따라 자가 세포치료제, 동종 세포치료제, 이종세포치료제로 분류될 수 있다.
자가 세포치료제는 다시 세포를 증식시킨 경우와 세포를 조작하여 형질을 변화시킨 경우로 분류된다. 세포를 증식시 킨 경우는 환자에게서 세포를 분리하여 시험관내에서 단순 히세포를증식시킨후이를다시환자자신에게적용하는 세포치료제이며, 세포를 조작하여 형질을 변화시킨 경우는 환자에게서 세포를 분리한 후 분화, 발달시키거나 특정한 기 능을 부여하기 위하여 필요한 조작을 가하여 세포의 형질이 변화된 경우이다. 생물학적 특성의 변화의 정도에 따라, 임 상승인 또는 품목허가에 필요한 자료의 정도가 결정된다.
동종세포치료제는 제대혈줄기세포치료제와 같이 다른 사 람에게서 세포를 분리하여 시험관내에서 단순히 세포를 증 식시킨 후 이를 다른 환자에게 적용하거나, 분화, 발달시키 거나 특정한 기능을 부여하기 위하여 필요한 조작을 가하여 세포의 형질이 변화된 세포치료제이다.
이종세포치료제란 다른 사람의 세포를 이용하는 것이 아 니라 사람이 아닌 동물의 세포를 이용하는 세포치료제이다. 자가, 동종, 이종세포치료제에 따라, 개별 품목의 특성에 따
라 품질, 비임상 독성 및 비임상 약리시험자료의 제출범위를 결정한다.
세포치료제의 세포의 유형에 따라 연골세포치료제, 피부 세포치료제, 수지상면역세포치료제, 지방세포치료제, 중간 엽줄기세포치료제, 제대혈줄기세포치료제, 뼈세포치료제, 자기활성화림프구 면역세포치료제, 췌도세포치료제, 심근세 포치료제 등으로 구분할 수 있다.
세포치료제는 사용하는 세포의 종류에 따라 연골세포치료 제, 피부세포치료제, 뼈세포치료제, 심근세포치료제, 수지상 면역세포치료제, 자기활성화림프구 면역세포치료제, 중간엽 줄기세포치료제, 제대혈줄기세포치료제, 지방줄기세포치료 제 등으로 구분할 수 있다.
선진외국의 경우 젠자임의 연골세포치료제“Carticel”, 젠자임의 피부세포치료제 “Epicel”, 유럽에서 “ChondroCelect”, 일본에서“제이스”등이 품목허가되었으
며, 최근 미국 덴드리온사의 면역세포치료제인“Provenge” 가전립선암치료제로품목허가를받은바있다.이를계기 로 세포치료제의 임상 결과가 축적되고 있어, 세포치료제 개 발에 희망을 제공하고 있다.

또한 최근 성체줄기세포, 바이오장기 등의 개발이 급격히 증가되고 있어 난치성 질환 치료에 가능성을 제시하고 있으 며, 그로 인한 임상시험계획승인신청이 폭발적인 증가하고 있다. 특히 미국의 경우에도 2005년 9월 임상진행중인 세포 치료제가 370건을 돌파하였으며, 임상현황을 확인할 수 있는 검색엔진인 www.clinicaltrials.gov에서 cell therapy로 검색해보면, 17,312건이 검색되고, stem cell therapy로 검색해보면, 2,799건이 검색되는데, 종료된 임상 및 진행중인 임상을다양한검색어로서확인해볼수있다.활발하게임 상이 진행중임을 확인할 수 있다.
국내에서도 줄기세포치료제, 면역세포치료제 및 피부연골 세포치료제 등 29개의 임상이 승인되어 있으며, 많은 연구자 임상이 진행중에 있다.

일반적으로 세포치료제는 다른 생물의약품에 비해 세포의 산물(예. 단백질)이 아닌 세포 자체가 제품이므로 바이러스 나 세균, 진균, 해면상뇌증 등 외래인자에 의한 오염가능성 이 매우 높고 또한 체외 환경에서의 조작(증식, 선별, 분화 등)에 따른 세포의 특성 변화를 확인하는 것이 제한적이어서 세포치료제 사용을 위해서는 품질·안전성·유효성의 검증 이 반드시 필요하며 이를 위해서는 식약청의 허가, 심사 방 향을 정확히 파악하는 것이 중요하다.

1. 세포치료제의 품질평가시 고려사항
세포치료제의 품질평가와 관련하여 검토시 고려사항은 크 게 (1) 세포의 특성분석(cell characterization), (2) 세포의 수집과 배양방법(cell collection and culture), (3) 세포 은행 (cell banking), (4) 기준 및 시험방법(product testing)의 4 가지이다.
(1) 세포의 특성분석
특성분석이란 개발하려고 하는 제품의 특성에 관한 자료 를 제시하는 것으로 크게 미생물학적 안전성, 세포의 순도 및 확인, 세포의 임상적 유효성을 정량적으로 표현해 줄 수 있는 역가에 관한 자료를 제출한다. 줄기세포치료제의 전능 성을 고려한 특성분석이 추가로 제시되어야 한다.

(2) 세포의 수집과 배양방법
세포배양을 위한 수집/가공/배양 조건과 관련된 방법을 기 술하고 세포배양에 사용되는 배양배지(culture media)의 품 질 및 허용기준, 제조과정 중 시험에 대해서도 자료를 제출 한다. 동종세포치료제는 다른 사람으로부터 감염될 수 있는 질환을 사전에 방지하기 위한 기증자 선별시험을 수행하고 그결과를제출하여야한다.세포배양중사용되는원료중 동물유래 원료에 대해서는 동물유래 물질에 대한 특정 병원 체 (예. 소해면상뇌증(BSE), 동물유래 바이러스 등)에 대한 오염이 없음을 증명하는 자료를 제출하여야 한다. 중간단계 에서 이용된 시약이 최종제품에 잔류하는 정도를 확인하기 위해 실시되는 시험에 대한 기술이 있어야 한다.
(3) 세포은행
제조과정 중 마스터 세포은행(Master cell bank, MCB) 및 작업세포은행(Working cell bank, WCB)을 수립한다면 세포은행에 관한 모든 자료를 제출하여야 한다. MCB의 경 우 미생물학적인 오염 여부, 세포의 물리화학적 특성 (morphology, genotype, phenotype) 분석, 세포의 냉동보 관과 관련한 자료, 냉동보관 이후 세포의 생존도 및 계대배 양에 따른 유전적 또는 표현형의 안정성에 대해서도 자료를 제출한다. WCB의 특성규명을 위한 정보는 MCB의 경우만
큼 광범위 하지는 않으며 MCB에 대한 정보가 이미 충분하 다면 무균, 마이코플라스마, 확인 및 세포생존율 등에 관해 시험한 자료로 갈음할 수 있다.
(4) 기준 및 시험방법
기준 및 시험방법은 제품의 일관성 및 품질을 보증하기 위 한것으로매생산로트별로시험하고그결과가기준에충 족됨을 확인하기 위한 것이다. 세포치료제에 대한 기준 및 시험방법 항목으로는 제품의 특성을 확인하기 위한 확인, 순 도, 생존율, 역가, 안전성을 보증하기 위한 미생물학적 시험 으로 무균, 마이코플라스마, 외래바이러스 부정시험, 엔도톡 신시험 등이 있다.
세포치료제의 경우 제품 자체가 환자 개개인에 대한 맞춤 의약품인 경우가 있기 때문에 최종제품의 품질시험 만으로 제품의 안전성과 품질을 보증할 수 없는 점이 문제로 지적되 고 있다. 따라서 제조과정 자체를 안전하게 확보함으로서 제 품과 환자를 보호해야 하며 이를 위해서는 제품의 특성분석, 제조과정 관리, 제조변경을 극복할 수 있는 품질관리 프로그 램이 중요하다.

2. 세포치료제의 안전성·유효성 평가시 고려사항
세포치료제는 첨단의 생명공학기술을 이용하여 인류의 난치성 질병을 치료하고자 하는 새로운 형태의 의약품으로 기 존의 화학물질 의약품과는 다른 개념을 가지고 안전성·유 효성에 대하여 평가가 이루어져야만 적절한 평가가 이루어 질 수 있다. 세포치료제의 안전성·유효성 평가시 고려사항 은 크게 비임상과 임상시험으로 나누어 볼 수 있다.
비임상시험은 임상시험 시작 이전뿐만 아니라 개발 전 과 정을 통하여 사람에게 미칠 수 있는 독성학적·약리학적 영 향을 결정하기 위하여 실시된다. 비임상 독성 연구의 목적은 임상시험에서 최초 투여용량을 설정하며 투여용량을 증가시 킬경우용량증가를계획하는데적절한정보를제공함에 있다. 또한 비임상 연구를 통해 세포치료제의 표적장기를 결 정하여 임상시험에서 검사할 독성평가항목의 결정을 위한 자료를제공할수있으며,독성을나타낼위험성이큰대상 환자군을 결정할 수 있다. 비임상 약리 연구의 목적은 사람 에서의 유효성반응을 예측하고, 임상시험에서의 유효한 투 여용법(투여경로, 투여횟수 등) 및 용량을 결정하며, 효과발 현의 작용기전 및 신체 각 부위(계) 및 기능 등에 미치는 영향 을 관찰함에 있다.
비임상 독성 및 약리시험의 시험계획을 위해서 고려해야 할 사항으로는 1) 투여하고자 하는 세포군 2) 임상의 효능· 효과와제품군을가장잘반영할수있는동물종및생리적 인 조건 3) 투여 용량, 투여 경로, 투여횟수, 제형 등이 있다.
세포치료제는 독특하면서도 다양한 본질을 갖고 있기 때 문에, 전통적인 약리시험 또는 독성시험은 세포치료제의 안 전성과 생물학적 활성을 결정하는데 적절하지 않을 수도 있 다. 따라서 비임상 연구를 시작하기 전 식품의약품안전청의 심사 담당자(reviewer)와 충분히 상담한 후에 수행하기를 권 고한다. 긴급한 모집을 필요로 하는 환자에 대한 임상시험의 경우도 적절한 비임상시험이 반드시 선행되어야 한다. 특히, 세포증식능을 갖는 줄기세포 등의 경우에는 종양형성 가능 성(tumorigenicity)에 대하여 충분히 고찰하여야 한다.
세포치료제 비임상시험의 경우 독성시험을 효력시험과의 조합시험으로 디자인하는 것이 고려될 수 있다. 효력시험과 의 조합시험법이라 함은, 효력모델에서 독성학적 지표를 확
인하는 독성시험을 말한다.
세포치료제 역시“의약품”으로써 관리되고 있으므로 임상
시험성적에 관한 자료는 식약청이 지정한 임상시험실시기관 에서 실시한 것으로 의약품임상시험관리기준에 적합한 자료 가제출되어야한다.보다구체적인자료제출요건및개발 단계별 임상시험의 형태 및 종류 등은“생물학적 제제 등 허 가 및 심사에 관한 규정”및“의약품임상시험 관리기준”을 참고한다.
세포치료제, 특히 이종세포치료제의 경우 동물매개성 감 염증과 같은 잠재적인 위험성 등 심각한 공중보건상의 위험 요소를 가지고 있으므로 안전성에 대한 보증이 확실히 증명 될수있을때를제외하고는,대체치료가가용하지않은환 자로서 심각하거나 생명을 위협하는 질환을 가진 환자에게 제한적으로 적용할 필요가 있다. 또한 장기간의 추적조사를 위한 내용이 임상시험계획에 포함되어야 하며, 임상시험계 획에 따라 장기간의 추적조사를 실시하여야 한다.
3.결론
21세기는 새로운 생명공학 기술을 이용한 난치성 질병치 료에 획기적인 의약품이 속속 개발될 것으로 기대되고 있으 며 그 중에서도 세포치료제 분야는 차세대 의약품으로 각광 을 받고 있다. 예를 들어 줄기세포의 응용을 통한 난치병 정 복의 노력은 심혈관계, 신경계, 혈액 및 면역계, 유전병, 간 질환, 내분비 질환, 골, 연골, 피부질환 등 의학의 거의 모든 영역에서 변화를 일으키고 있다. 이렇듯 새로운 종류의 세포 치료제가 개발됨에 따라 품질·안전성·유효성 평가 시 고 려사항과 평가방법들이 다양하게 변화할 것이다. 앞으로 식 약청에서는 세포치료제와 관련된 정책 발전을 위하여 산· 학·연·관 협의를 통한 유기적인 심사평가 체계 확립에 노 력하고, 각계 단체의 조언과 제안의 수용을 통해 세포치료제 에 대한 과학적이고도 체계적인 관리를 수행할 것이다.