알츠하이머병 치료제

당뇨병 환자들은 비당뇨인들에 비해 혈관성치매의 발생 위험이 2배, 

알츠하이머병 발생 위험이 1.6배 정도 높은 것으로 알려져 있으며, 

두 질병이 공통발병 기작을 갖고 있다는 연구도 발표됐다.

 출처 : 디멘시아뉴스(DementiaNews)(http://www.dementianews.co.kr)

 

● 18년만의 치매치료제 FDA 승인

2003년 이후 정확히 18년만에 처음으로 노인성 치매(알츠하이머병) 치료제 사용을 FDA가 긴급 승인했다고 합니다.

 

ㅇ 18년 만의 미국 FDA 승인

   -  승인 회사: 바이오젠(Biogen)과 에자이(Eisai) 

   - 협업 시작: 2017년

    - 승인 일자: 2021년 6월 7일 

    - 항체 약품:  아두카누맙(Aducanumab) 

    - 제품명: 아두헬름(Aduhelm)

    - 아밀로이드를 표적으로 하는 최초의 항체 약품

DMTs(질환조절치료제)라고 합니다. 즉 질환이 진행되는 속도를 조절할 수 있다고 합니다. 매우 획기적인 것입니다. 기존 치료제는 질병 완화 수준이었습니다.

 

 

알츠하이머 환자는 전 세계적으로 3,000만 명 이상으로 추산되며, 환자 대부분이 65세 이상의 노인으로 보고됩니다. 한국에서의 치매 환자 또한 계속 증가추이를 보이고 있으며 2024년에는 100만명이 넘을 것으로 예상됩니다. 

 

가격은 미정입니다.

 

이번에 승인받은  FDA치료제는 바이오젠(Biogen) 사의 아두카누맙(aducanumab)이라고 합니다. 원래 이 치료제는 알츠하이머 증상 완화가 아닌 병의 근본적인 원인과 본질을 겨냥해서 진행을 억제하는 목적으로 개발하였습니다.

※ 

Aducanumab

Aducanumab, sold under the brand name Aduhelm, is a medication designed to treat Alzheimer's disease (AD).[1][2] It is an amyloid beta-directed monoclonal antibody[1][2] that targets aggregated forms of Amyloid beta (Aβ) found in the brains of people with Alzheimer's disease to reduce its buildup (요약) 아밀로이드가 뇌에 쌓이면, 여기서 생긴 독이 신경세포를 망가뜨려 치매를 유발할 수 있습니다. 이 경우, 사고력과 기억력이 악화하고 소통에 문제가 생길 수도 있습니다.  아두카누맙은 바로 이 뇌 속에 생긴 단백질 덩어리인 아밀로이드-베타를 겨냥합니다

 

 

 

 

 

알츠하이머(Alois Alzheimer)

#1_ 병의 개요

● 치매 발견

알츠하이머(독일 의사,정신건강의학과)가 1906년 치매 증상을 발견하여,

알츠하이머병(Alzheimer Disease, AD)이라고 명명함.

- 75% 치매 환자가 알츠하이머병(AD)에 해당됩니다.

- 증상은 최근 사건 기억의 어려움, 언어 문제, 지남력, 무드 스윙(기분의 두드러진 변화)가 있습니다.

 

● 생물지표(바이오 마커)

과거에는 부검을 통해 노인반(senile plaques)과 신경섬유농축체(neurofibrillary tangles)가 확인된 경우에 진단을 했다. 즉, 임상적으로 치매를 앓다가 사망한 환자에서 부검을 통하여 알츠하이머병을 진단했습니다.

치매 환자 부검을 통하여 발견된 비정상적인 단백질은 2가지 이다

이런 것을 생물지표(바이오마커, biomarker)라고 합니다.

  1) 베타 아밀로이드

  2) 타우

● 치매 진단 방법

최근에는 생존해 있는 동안에 실시함

1) 뇌척수액이나 혈액에서 ‘베타아밀로이드’나 ‘타우’를 측정하거나,

2) 특수 뇌영상검사를 통하여 비정상적인 베타아밀로이드(노인반의 성분)나 타우(신경섬유농축체의 성분) 단백질을 확인하여 진단할 수 있게 되었습니다.

 

 

 

● 치료

현재 고안된 치료법은 모두 대증요법뿐이다. 질병을 멈출 수 있는 치료법은 없다.

 

● 원인 규명에 사용되는 가설들

콜리네르크 가설 (Chonlinergic)	가장 오래된 가설이며,  신경전달물질 아세틸콜린의 합성이 감소하여 생긴다고 주장
아밀로이드 가설 (Amyloid)	1991년 아밀로이드 가설은 세포외 아밀로이드 베타(amyloid-β) 침전물이 질병의 근본적인 원인이라고 가정했다
타우 가설 (Tau)	타우 단백질 이상이 질병의 계단식 진행을 시작한다고 주장한다. 이 모델에서, 초인산화 타우는 타우의 다른 실과 짝을 이루기 시작한다. 결국 신경세포 몸 안에서 신경정맥이 형성된다.이런 일이 일어나면 미세관(micro tube)이 분해되고 세포의 세포골격 구조가 파괴되어 뉴런의 운반체계가 붕괴된다. 이것은 처음에는 뉴런 사이의 생화학적 의사소통에 오작동을 일으키고 나중에는 세포가 사망할 수도 있다
염증적 가설	뇌에서 자충수적인 진행성 염증으로 인해 발생하여 신경쇠약 발생으로 최고조에 이른다는 것이다 - 만성 치주염 - 장내 미생물오타(microbiota) - 척추염

 

1. 약물종류 (콜린분해효소 억제제, 클루타메이트 억제제)

 

ㅇ 2003년 알츠하이머 치료제로 메만틴(Memantine)이 출시됨

ㅇ 거의 대부분의 임상시험이 실패함

ㅇ 18년 만의 미국 FDA 승인

   -  승인 회사: 바이오젠(Biogen)과 에자이(Eisai) 

   - 협업 시작: 2017년

    - 승인 일자: 2021년 6월 7일 

    - 항체 약품:  아두카누맙(Aducanumab) 

    - 제품명: 아두헬름(Aduhelm)

    - 아밀로이드를 표적으로 하는 최초의 항체 약품

 

콜린분해효소 억제제			글루타메이트 억제제
도네페질(Donepezil)	갈란타민(Galantamina)	리바스티그민(Rivastigmmine)	메만틴(Memantine)
아두헬름(Aduhelm)

- 콜린 : 아세틸 콜린 등은 신경전달물질로서, 신경연접부에서 신경신호를 전달하는 역할을 한다

- 글루타메이트(glutamate) : 염증 인자

- 에스테라제(esterase) : 에스테르를 그 구성성분인 산과 알코올로 분해하는 가수분해 효소의 총칭

 

 

예) 콜린에스테라제 억제제(콜린분해효소억제제) :

    - 아세틸콜린을 분해하는 효소 콜린에스테라제(cholinesterase)를 억제해,

       아세틸콜린이 뇌에서 정상적으로 유지되도록 해 인지기능 개선에 도움을 준다.

      치매 치료에 있어 일차 선택 약물로 경등도에서 중등도의 알츠하이머형 치매 치료에 사용되고 있다.

-

도네페질(Donepezil) 제품을 판매하는 에자이는 1996년 미국 FDA로부터 '알츠하이머성 치매' 치료에 아리셉트(Aricept) 허가를 승인 받은 이후 2002년, 2003년 미국과 유럽에서 '혈관성 치매(vascular dementia)' 치료에 적응증 확대를 시도했지만 모두 거절 당한 바 있다

 

 

2.  임상실험 현황 (2021년)

 

 

출처 : 디멘시아뉴스(DementiaNews)(http://www.dementianews.co.kr)

● 임상 목표

1) 질환 조절 약제(disease-modifying therapies, DMTs)가 104개로 전체 후보물질의 82.5%

2) 인지개선(cognitive enhancement)가 13개(10.3%)

3) 신경정신행동증상(neuropsychiatric and behavioral symptoms) 는 9개(7.1%)

 

DMTs 중

1) 아밀로이드를 일차 표적으로,16개(15.4%) 

2) 타우를 표적으로,  11개(10.6%)

● 임상 현황에 대한 개관

1) 아밀로이드(Amyloid) 중심의 실험이 대부분 입니다

 

2) 타우(Tau) 단백질를 표적으로하는 임상 실험이 많이 증가되었습니다

3) 경증, 중등도 환자를 대상으로 개발하고 있습니다

 

 

최근 변화를 보면, 다음 4가지 정도이다

- 보다 다양한 생물학적 단계(biological processes)를 표적으로 하는 DMTs(질환조절치료) 연구가 대부분을 차지했으며,

- 바이오마커(biomarker)의 활용 (아밀로이드, 타우) 연구

- 용도변경약물(repurposed agents)  연구

- 중증 환자대상의 연구는 없음

.끝.