CDC 메커니즘 은... CAR-T 의 부작용 CRS 발현을 억제 할 수도 ~

* CAR : 인공적으로 합성한 종양인지 부위와 신호전달 부위가 접합된 세포의 수용체입니다. 백혈구를 채혈하여 인공적으로 수용체를 만들고, 백만대군을 환자의 몸에 파병하는 치료 방법이다. 3세대 항암요법이다
출처: https://lesserpainbetterlife.tistory.com/271 [전진수 블로그 Lesser Pain Better Life]

#1_ 보체(complement)는  인체 내부에 침입한 병원체를 차단하는 역할을 합니다

인체 내부에서 병원체가 침입을 한 경우에 1차적으로 대항하는 세포와 단백질 두 가지가 있습니다.

 

1) 세포 : 백혈구

  ● 비만세포: 백혈구의 한 종류, 히스타민 단백질을 분비, 모세혈관 확장, 혈액(백혈ㄹ구, 혈소판, 혈장)의 혈장이 빠져나와(조직액이라 함)서 조직액이 증가하여, 주변 피부가 부어오름. 이때 백혈구도 유도됨-역할에 따라

 

 ● 호중성 백혈구: 위족운동을 통해 병원체를 없앰(식세포 작용이라고 함), 백혈구 안에 있는 분해 기관인 리소좀이 병원체를 분해시킨다. 이 사체가 고름이라고 합니다

 

2) 단백질 : 면역 단백질 (항균 단백질 이라고도 함) - 인터페론, 보체

    ● 인터페론 분비: 인체에 바이러스가 침입을 하여 숙주세포에 부착을 하여 핵산 침입, 핵산 복제, 겉껍질을 생성 합니다. 바이러스에 감염된 세포는 인터페론 단백질을 뿌려서 주변 세포에 경고를 보냅니다.

    ● 보체(complement) : 세균이 인체 내부에 침입을 하면 보체 단백질이 세균을 발견하면, 즉시 세균의 세포막을 뚫어서 세균을 죽임니다. 

 

#2_ 보체의존세포독성(CDC)

 ● 보체(complement)는 활성화 후 효소활성을 가지는 혈청 단백질이며

    주로 간세포와 대식세포에 의해 생성되고,

    유기체 염증반응 및 항미생물의 면역반응에 관여한다.

 

 ● 보체의존세포독성(complement-dependent cytotoxicity,CDC)이란

   보체계가 활성화된 후 표적 세포막 표면에 막공격복합체(membrane attack complex,MAC)를 형성하고

   세포막 천공을 통해 결과적으로 세포 용해를 초래하는 세포 파괴효과를 말한다.

 

 ●  보체 활성화에는 고전 경로, MBL 경로, 대체 경로 등 3가지 경로가 있다(그림 2).

   세 가지 경로 모두 보체 5(C5)가 관여해야 최종적으로 C5b6789(C5b-9)로 구성되는 MAC를 형성한다.

 

그림 2. 보체활성화의 세 가지 경로[1]

 

 ●  NOD 유전적 배경의 마우스는 C5 유전자 결핍으로 체내 보체계가 온전하지 못해 CDC 효능을 발휘할 수 없다.

 

   - NOD 유전적 배경의 마우스: 쥐에게서 유전자 SIRPaNOD를 제거하면,  인간세포에 대한 마우스 대식세포의 식균작용을 억제가 됩니다. 즉 대식세포의 식균작용을 의도적으로 억제 또는 제거할 수 있음을 의미합니다

 

● 반면, BRGSF 마우스는 BALB/c 배경으로, 체내에 온전하고 유효한 보체계가 존재하므로 CDC를 연구하는 유력한 도구이며 CDC 메커니즘을 이용해 치료 효과를 발휘하는 약물에 대한 유효성과 안전성의 평가에 사용할 수 있다.

 

 

BRGSF 중증면역결핍 마우스를 응용한 CAR-T세포 면역요법의 유효성과 안전성 평가

BRGSF(BALB/c Rag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn SirpαNOD Flk2tm1lrl) 마우스는 현재 면역결핍 정도가 가장 높은 마우스 중 하나이다. Rag2와 Il2rg 유전자의 제거는 BRGSF 마우스의 T, B, NK 세포를 결핍되게 하고, SIRPaNOD는 인간세포에 대한 마우스 대식세포의 식균작용을 억제하였으며, Flk2-/-유전자의 제거는 마우스 골수세포 구성성분(특히 마우스 수지상세포, Dc)을 크게 감소시켰다(그림 1). 이와 같은 면역체계의 심각한 결핍은 BRGSF 마우스가 각종 CDX와 PDX의 이식편과 높은 호환성을 가지고 이식효율이 높아 항암제의 약리학과 약력학 연구에 매우 적합하다. 또한 N*G 마우스(Nod 유전적 배경: 보체 C5-/-)와 달리 BRGSF 마우스는 BALB/c 배경이며 체내에 온전한 보체 시스템이 존재하므로 보체의존세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC)을 연구하는 아주 유력한 도구이다. 예를 들어, CDC 메커니즘을 이용하여 수요에 따라 CAR-T를 제거해야 하는 약물에 대해 유효성과 안전성 평가를 진행한다.   그림 1. BRGSF 중증면역결핍 마우스

 

출처: https://korea.cyagen.com/community/technical-bulletin/cart-cell-immunotherapy-brgsf-mice.html

BRGSF 중증면역결핍 마우스를 응용한 CAR-T 세포 면역요법의 유효성과 안전성 평가 | Cyagen Korea

 

 

 

 

#3_ CDC 메커니즘을 이용하여 수요에 따라 CAR-T세포 제거도  가능합니다

● CAR-T 세포치료의 부작용은 CRS입니다

   CRS(사이토카인 방출증후군)는 치명적일 수 있는 급성 전신성 염증반응이며

   활성화된 면역세포가 염증 촉진성 사이토카인을를 다량 분비해 발생합니다.

    CAR-T 요법의 유효성을 가늠하는 일종 발현으로 볼 수 있다.

● 이론적으로는 CDC 메커니즘을 이용하여 CRS가 발현되지 않도록 조절할 수도 있는 것입니다.